城市在恢复平静后,大反派重新召集旧部卷土重来,并勾结外星恶势力朗格试图称霸地球,忍者神龟莱昂纳多(皮特·普劳泽克 Pete Ploszek 饰)、拉斐尔(阿兰·里奇森 Alan Ritchson 饰)、多纳泰罗(杰瑞米·霍华德 Jeremy Howard 饰)和米开朗基罗(诺尔·费舍 Noel Fisher 饰)与女记者艾蓓丽尔·奥尼尔(梅根·福克斯 Megan Fox 饰)、韦恩·芬威克(威尔·阿奈特 Will Arnett 饰),及面具义警凯西·琼斯(斯蒂芬·阿梅尔 Stephen Amell 饰)
供职于某生物科技公司的生物化学科学家威廉·福斯特(基努·里维斯 Keanu Reeves 饰),长久以来一直致力于克隆技术的研究。虽然科研的道路上困难重重,但他距离最终的成功似乎只有一步之遥。谁知就在关键时刻,一场车祸摧毁了他的幸福人生。车祸中,妻子莫娜(爱丽丝·伊芙 Alice Eve 饰)和三个可爱的孩子命归黄泉,这令威廉痛不欲生。然而,科学家的本能又促使他迅速冷静下来。他找到工作中的伙伴埃德·惠特尔(托马斯·米德蒂奇 Thomas Middleditch 饰)帮忙,决定利用自己的研究“复活”家人。